黃體酮（P4）濃度和試管嬰兒成功率

藉助試管嬰兒助孕時，在打破卵針(HCG)當天受術者血中黃體素(Progesterone, P4)濃度值是否會影響藉助試管嬰兒助孕的成功率? 

 

        撫育卵子的細胞稱為顆粒細胞，包圍著卵子，顆粒細胞與卵子合稱濾泡。在正常月經週期時，於月經週期開始，有一顆會排出卵子的濾泡開始脫穎而出，稱為優勢濾泡。此優勢濾泡上的顆粒細胞受腦下垂體賀爾蒙FSH的作用會製造分泌雌激素（Estradiol, E2），此雌激素E2使濾泡逐漸長大，並且也作用在子宮內膜，使子宮內膜增厚，以預備將來胚胎著床。當優勢濾泡逐漸長大，到達1.8至2.2公分左右，腦下垂體會接受到訊號(增加的E2值)，而釋放出LH（黃體生成賀爾蒙，相當於破卵針HCG），使濾泡破裂，卵子釋出。

        卵子釋出後，此濾泡上的顆粒細胞轉化成黃體細胞，分泌黃體素（Progesterme, P4），此黃體素作用在子宮內膜使子宮內膜脫膜化（黃體化），使子宮內膜更適合胚胎著床。子宮內膜黃體化的時間長短要與胚胎的年齡（精卵受精至胚胎植入當天的天數）吻合，如此胚胎才能在子宮內膜上著床成功。自然懷孕時，胚胎在排卵後（排卵日算D0）的第六天（D6）著床，此時胚胎長到囊胚期，而子宮內膜也是接受黃體素（P4）的第六天。有時胚胎會慢一至三天著床，在做試管嬰兒時，受術患者施打較大量的FSH（排卵針Gonado-F, Puregon或HMG）使很多的濾泡同時長大，有時濾泡上的顆粒細胞對腦下垂體分泌的LH（黃體生成賀爾蒙）比較敏感，會過早轉化成黃體細胞而分泌黃體素（Progestone, P4），使子宮內膜過早黃體化。這樣使得子宮內膜黃體化與胚胎年齡不配合而造成胚胎著床失敗。有人做過統計，在做試管嬰兒接受排卵針刺激排卵後，平均子宮內膜黃體化的年齡會比胚胎的年齡早1至2.5天，，這也可解釋為什麼做試管嬰兒有時會失敗的原因。

        臨床上給病人施打破卵針HCG或Ovidrel（相當於腦下垂體分泌的LH）之前會要求病人抽血檢查她血中黃體素（P4）濃度。正常在施打HCG 前血中黃體素(P4)值應當低於1.0ng/ml，如果高於1.0ng/ml，我們就判定她的子宮內膜已受黃體素的影響而過早黃體化，不利胚胎著床。

        最近一篇論文（刊登在美國生育學會期刊Fertility and Sterility 2008, vol.90: P306-309）對此有精闢的解釋，論文上寫到如果在打破卵針（HCG）當天的黃體素值小於1.0ng/ml，胚胎在第五天(D5)就長到囊胚期，並且此囊胚的大小要夠大（在D5大於190μm或在D6大於205μm表示胚胎發育好以及快），植入此種胚胎能達到80%的懷孕成功率。

        如果血中黃體素值(P4)在打破卵針當天高於1.0ng/ml，並且胚胎發育不好，速度慢（第六天才到達囊胚期且囊胚小），則植入此種胚胎只有20%成功的機會。如果血中黃體素值(P4)高於1.0ng/ml，但胚胎發育好且快，則有61.9%懷孕成功的機會，此表示植入發育好及長得快的胚胎能克服不良的子宮內膜環境（指過早黃體化）。這篇論文的結果請參閱下表： 

到達囊胚的天數	P4值	囊胚大小	預測懷孕率
D5	低	大	80.0%
D5	低	小	54.2%
D5	高	大	61.9%
D5	高	小	32.5%
D6	低	大	67.5%
D6	低	小	38.1%
D6	高	大	45.8%
D6	高	小	20.0%

※    P4值低代表血中P4值小於1.0ng/ml，而大於1.0ng/ml則為高

※    囊胚大小D5＞190μm或D6＞205μm為大，否則為小。    

 

   在施行試管嬰兒治療時，在開始打排卵針前或開始打排卵針時，施術醫生都會要求病人使用預防濾泡早熟的藥物，如Supremon噴劑、Buserelin、Lupron、Leuplin Depot、Letrotide或ganirelix這些藥物統稱促性腺激素釋放賀爾蒙同類劑（GnRHa），以壓制患者腦下垂體前葉細胞，使腦下垂體前葉細胞盡量減少分泌LH賀爾蒙（黃體生成賀爾蒙），一直到施打破卵針時才停止使用，其目的即在阻止濾泡上的顆粒細胞不要過早轉化成黃體細胞而分泌黃體素(P4)。

    如此可以減少子宮內膜過早黃體化，增加懷孕機會。使用GnRHa抑制腦下垂體前葉細胞分泌LH賀爾蒙的另一目的是防止卵子在無預警狀態下排出。在做試管嬰兒時，在月經週期第3天開始施打排卵針後，會有很多濾泡同時長大，會快速產生大量的E2（雌激素），此血中高量的E2會刺激腦下垂體前葉細胞突然釋出大量的LH賀爾蒙，如果血中的LH量超過10mIU/ml便會使濾泡內的卵子過早排出，並且此卵子也未成熟。如此卵子無預警的排出，使醫護人員不易安排取卵時間。

   如果發生此種情形，這個週期就要放棄。根據統計在做試管嬰兒施打排卵針時，沒有同時使用GnRH，卵子無預警排出（LH大於10mIU/ml）的比率高達2至3成。

   如果在施打破卵針(HCG)當天患者血清P4值大於1.0ng/ml，但LH不大於10mIU/ml，根據很多研究顯示並不會影響該次治療週期取出的卵子的品質，也不會影響此卵子所形成的胚胎品質，因為從取卵週期發現打破卵針當天P4＞1.0ng/ml的案例所產生的胚胎先冷凍，再等下一週期解凍再植入，發現他們的懷孕率比取卵週期植入新鮮胚胎來得高。這就表示在取卵週期打破卵針當天P4＞1.0ng/ml會影響新鮮週期（取卵週期）的子宮內膜品質，而不會影響卵子的品質。

   所以在取卵週期如果發現打破卵針當天受術者血中P4濃度大於1.0ng/ml且胚胎品質不是很好，可先冷凍等下次週期再植入，可避免子宮內膜過早黃體化加上胚胎品質不好而造成懷孕率下降的問題。如此可挽救品質較差一點的胚胎，使其在下一次解凍週期著床懷孕成功，這樣可以減少再一次打排卵針及取卵之苦。

   當然品質很差的胚胎在新鮮週期或冷凍解凍後植入的效果都差。在我們不孕症中心，做胚胎植入時，如果病人的P4值大於2.0ng/ml，我們會和病人討論P4值太高對懷孕率的影響，儘可能以最好的方式讓病人懷孕成功。
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〈摘譯自美國生殖不孕症醫學期刊 2011年4月份〉------不孕症/人工授精/試管嬰兒諮詢專線: (07)311-3331

     患者做試管嬰兒打排卵針期間，抽血檢查檢查E2［雌激素］及P4［黃體素］其中E2和排卵數目及濾泡大小有關，至於P4則和子宮內膜是否過早黃體化有關。過去有研究指出，P4在取卵前夕超過1.0ng/ml以上，代表子宮內膜太早成熟，可能會影響胚胎著床及懷孕率。子宮內膜過早成熟，意味著當內膜成熟到適合著床時，胚胎尚未成熟，而當胚胎成熟準備要著床時，內膜早已過熟而不適合著床，這種胚胎和內膜成長不同歩的現象，常見於P4在取卵前就上升的患者身上。

 

    不過從臨床經驗及最近的論文發現，即使取卵前夕P4超過1.0ng/ml以上，懷孕的患者也不少，似乎單單只看P4並不準確，埃及Eman醫師研究240人次的試管嬰兒療程發現，當P4超過1.5ng/ml且P4/E2超過0.55時，植入第三天的胚胎成功率較差，但相同狀況選擇第五天植入囊胚，成功率則不會受影響。

 

     Eman解釋，高的P4極可能僅在取卵後的三、四天內影響胚胎著床，第五天後這些負面影響消失，植入第五天的囊胚或許比較不受影響，加上囊胚本身有著比較高的著床潛力，所以即使內膜提早黃體化，囊胚仍能克服較差的著床環境而順利著床，因此比較不受影響。

 

     黃醫師的見解：本論文極具臨床參考價值。它提供一個很好的訊息，取卵前雌激素相當高時，P4稍微上升，並不代表提早黃體化，可繼續試管療程。而萬一真有內膜提早黃體化現象產生時，除了冷凍胚胎，等下次內膜狀況好的時候再解凍植入，或是依本論文建議的將胚胎培養至囊胚再植入，成功率才不會打折扣！